К середине XVI века господство турок и мусульман в Средиземном море превратилось в реальность. Христианский блок тщетно пытался изменить ход конфликта. Заключив мир с Францией в 1559 году и добившись спокойствия на европейском фронте Филипп II решил попробовать отвоевать Триполи, добившись согласия на это рыцарей мальтийского ордена и сицилийского вице-короля, которым напрямую угрожало корсарское государство Драгута. Желание тщательно подготовить экспедицию, а затем – дурная погода отодвинули отбытие экспедиции на осень 1559 года. Тем самым был утрачен элемент внезапности, на который рассчитывает всякий бравый командир. После дальнейших заминок, и после того, как флот уже вышел к побережью Триполи , было принято атаковать остров Джерба, который собирались превратить в базу операций против Триполи. Был уже конец марта 1560 года. Остров был оккупирован с легкостью, но экспедиция вновь задержалась – необходимо было подготовить его оборонительные сооружения , что было крайне затруднительно из-за отсутствия камня, древесины и извести.
Тем временем султан, с невероятной скоростью, собрал и отправил в Средиземноморье турецкий флот. Он прибыл к Джерба уже в в мае. Христиане были вынуждены бежать – с большими потерями кораблей и людей. Поражение христиан еще более увеличило дерзость и инициативу корсаров Барбарии, которые теперь превратились в властелинов западного Средиземноморья, в то время как турки господствовали в Леванте.
Вдохновленные этими успехами, мусульмане решили в марте 1565 года предпринять завоевание Мальты, острова-крепости рыцарей Св. Иоанна. Оккупация Мальты могла гарантировать им абсолютный контроль над Средиземным морем. Турки и пираты Барбарии, под командованием Пиала-паши, высадились и загнали рыцарей в их форты. Христианское дело казалось обреченным, но благодаря героизму рыцарей и продолжавшемуся сопротивлению, турки остались на Мальте до сентября . Несмотря на падение форта Сент-Эльмо рыцари все еще держались, когда на помощь пришло войско сицилийского вице-короля – и остров был спасен. На Мальте пал и Драгут, ставший к тому времени повелителем Триполи.
Воспользовавшись относительной передышкой, паша Алжира, Улудж Али – выходец из Калабрии, принявший ислам, в 1570 завоевал Тунис. Испания была занята мятежом мариско, и утратила бдительность. Христианский Запад, перед лицом непрекращавшегося мусульманского натиска – в 1570 турки отвоевали у Венеции Кипр, создал альянс, Святую Лигу.
Испания, Венеция, Папское государство и несколько мелких союзников объединили свои эскадры и сумели нанести мусульманам тяжелое поражение в эпической битве при Лепанто (7 октября 1571 года). В этой битве участвовали 400 кораблей и сто тысяч человек. Туркам удалось спасти лишь алжирскую эскадру под командование Улудж Али. Помимо непосредственных последствий этого разгрома – восстановление флота требовало средств и людей, его важнейшим итогом стало то, что заклятие турецкой мощи было разбито. С комплексом неполноценности христиан было покончено, равно как и с опасностью установления турецкой гегемонии.
